Z uwagi na profil farmakodynamiczny, w szczególności działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów H1, jest to prawda. Jednak z uwagi na niewybiórczość efektu farmakologicznego lek ten niesie ze sobą wielowątkowe ryzyko, o którym już się nie informuje. Jest to jednak bardzo ważne, aby leku nie stosowały populacje o szczególnym zagrożeniu wystąpienia u nich tych właśnie działań niepożądanych [1–5].
Doksylamina jest lekiem wykazującym antagonizm w stosunku do ośrodkowych receptorów H1 i dodatkowo działanie antycholinergiczne, wynikające z antagonizmu głównie w stosunku do receptorów M1 oraz M5. Lek ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale trzech izoenzymów cytochromu P450 – CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 – do trzech metabolitów. Głównymi szlakami metabolizmu są N-demetylacja, N-utlenianie, hydroksylacja, N-acetylowanie, N-dealkilacja oraz rozpad wiązania eterowego. Okres półtrwania leku wynosi 10–13 godz. u zdrowych, młodych, dorosłych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku, a także u pacjentów z otyłością do 12–16 godz., co czyni stosowanie tego leku nieracjonalnym w tych populacjach pacjentów z uwagi na opisane czasy wynikające wprost z profilu farmakokinetycznego w specyficznych populacjach pacjentów. Niestety, w tych właśnie populacjach mamy do czynienia z zaburzeniami snu i poszukiwaniem najbardziej optymalnych rozwiązań opartych na farmakoterapii.
Doksylamina jest wydalana głównie z moczem w postaci niezmienionej – 60% oraz w postaci metabolitów – nordoksylaminy i dinordoksylaminy [5–8]. Eliminacja leku odbywa się w 60% drogą nerkową i w 40% przez przewód pokarmowy. Okres półtrwania leku wynosi ok. 10 godz., co powoduje, że czas ten jest nadmiarowy w stosunku do czasu trwania snu, a – co więcej – u pacjentów w podeszłym wieku oraz u otyłych dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania leku do 15 godzin, co eliminuje stosowanie doksylaminy jako leku używanego w zaburzeniach snu w populacji senioralnej i u pacjentów otyłych. Podawanie dawek wielokrotnych skutkuje zwiększeniem stężenia doksylaminy oraz zwiększeniem Cmax i AUC0-last. Dodatkowo średni wskaźnik kumulacji wynosi więcej niż 1,0, co sugeruje, że doksylamina kumuluje się po podaniu dawek wielokrotnych, co może być przyczyną nie tylko wystąpienia działań niepożądanych, ale również w istotny sposób wpływać na upośledzenie sprawności psychofizycznej prowadzących pojazdy mechaniczne. Doksylamina do stosowania w leczeniu krótkotrwałej bezsenności została zarejestrowana przez FDA w roku 1978. Zainteresowanie tym farmaceutykiem coraz bardziej zmniejszało się z uwagi na istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, co wynika wprost z niewybiórczości receptorowej leku oraz jego parametrów farmakokinetycznych.
Doksylamina z uwagi na to, że Tmax wynosi ok. 90 min, powoduje subiektywną poprawę latencji snu, zmniejszenie liczby nocnych przebudzeń oraz wydłużenie czasu trwania snu. Jednak na dzień następny w znacznej części pacjentów przyjmujących lek dochodzi do uczucia nadmiernej sedacji, senności i zaburzenia aktywności motorycznej. Doksylamina może powodować pogorszenie sprawności psychofizycznej, zwiększa ryzyko upadku, szczególne u pacjentów w podeszłym wieku. Z uwagi na profil PK/PD doksylaminy indukuje ona liczne działania niepożądane oraz liczne interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. W tabelach 1 i 2 zebrano najczęściej występujące działania niepożądane i interakcje, o których należy pamiętać podczas stosowania doksylaminy [9–15].
Tab. 1. Niepożądane działania doksylaminy
| Senność |
| Zaburzenia widzenia (widzenie podwójne, widzenie niewyraźne) |
| Zawroty głowy |
| Bóle głowy |
| Szumy uszne |
| Hipotonia i hipotensja |
| Zwiększenie ilości wydzieliny w oskrzelach |
| Suchość w jamie ustnej |
| Duszność |
| Nudności i wymioty |
| Biegunka, ból brzucha, niestrawność |
| Zatrzymanie moczu |
| Obrzęki obwodowe |
| Koszmary senne |
| Drżenie |
| Zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza) |
| SIADH |
Źródło: Opracowanie własne.
Tab. 2. Najistotniejsze interakcje leków i doksylaminy w polifarmakoterapii
| Lek/grupa leków, które mają istotne kliniczne znaczenie indukowania interakcji w przypadku jednoczasowego stosowania z doksylaminą | Konsekwencje kliniczne interakcji |
| Leki o działaniu antycholinergicznym | Wzrost ryzyka zaparć, zaburzeń widzenia, zaburzeń oddawania moczu |
| Leki o działaniu depresyjnym na OUN – benzodiazepiny, leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne o działaniu sedatywnym, gabapentyna, pregabalina | Nasilenie sedacji, wzrost ryzyka upośledzenia sprawności psychofizycznej, wzrost ryzyka upadku, szczególnie w populacji senioralnej |
| Analgetyki opioidowe | Z uwagi na działanie antycholinergiczne doksylaminy, znaczny wzrost ryzyka nasilenia poopioidowych zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego, nie stosować łącznie, wzrost ryzyka objawów niepożądanych ze strony OUN |
| Leki wydłużające QTc | Wzrost ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca |
| Digoksyna | Antagonizm farmakodynamiczny w zakresie wpływu na nerw błędny, doksylamina działa obwodowo antycholinergicznie |
| NLPZ – szczególnie ketoprofen, deksketoprofen, ibuprofen | Z uwagi na aktywację przez NLPZ nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, doksylamina ze względu na istotne ośrodkowe działanie antycholinergiczne antagonizuje nadrdzeniowy efekt analgetyczny NLPZ, nie łączyć |
| Leki będące inhibitorami CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 | Wzrost ryzyka działań niepożądanych doksylaminy, należy zachować ostrożność |
| Leki ototoksyczne – aminoglikozydy, pochodne platyny, chlorochina | Maskowanie ototoksyczności farmakoterapii przez doksylaminę, wzrost ryzyka uszkodzenia narządu słuchu |
| Inhibitory MAO – np. fenelzyna, selegilina, rasagilina, linezolid | Nie łączyć, znaczne ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN |
| Leki obniżające próg drgawkowy i indukujące drgawki – fluorochinolony, leki o działaniu serotoninergicznym, tramadol, bupropion, winpocetyna | Wzrost ryzyka drgawek |
| Leki indukujące zawroty głowy, np. nicergolina, cynaryzyna, winpocetyna | Wzrost ryzyka upadku, nieprawidłowych zachowań w ruchu drogowym |
| Leki indukujące dyzelektolitemię, np. diuretyki, glikokortykosteroidy | Wzrost ryzyka wystąpienia hipokaliemii i hipomagnezemii |
| Leki wykrztuśne, mukolityczne, mukokinetyczne | Doksylamina ogranicza ich skuteczność z uwagi na obwodowy efekt antycholinergiczny |
W wyniku interakcji doksylaminy, szczególnie w mechanizmie farmakokinetycznym, zwiększa się ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest zwiększone. Dłuższy jest także okres półtrwania leku. Ograniczenia wynikają również z działania antycholinergicznego, które może być źródłem zarówno licznych działań niepożądanych, jak i interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. W przypadku obrzęków obwodowych ryzyko ich wystąpienia rośnie, szczególnie u pacjentów leczonych jednoczasowo antagonistami wapnia z grupy pochodnych 1,4-dihydropirydyny. Doksylamina może powodować reakcje nadwrażliwości i w tej grupie pacjentów obserwujemy występowanie hipotensji, spadek saturacji oraz występowanie pokrzywki. Warto pamiętać, że doksylamina jest dostępna bez recepty, co powoduje, że może być zażywana przez nieświadomego pacjenta stosującego polifarmakoterapię. Z uwagi na profil działań niepożądanych, jakie może powodować doksylamina, nie zaleca się jej stosowania w populacjach pacjentów podanych w tabeli 3 [9–11, 14, 15].
Tab. 3. Populacje pacjentów, u których nie zaleca się stosowania doksylaminy z uwagi na profil działań niepożądanych tego leku
| Stan kliniczny, w którym stosowanie doksylaminy nie jest rekomendowane | Informacje praktyczne |
| Pacjenci z bólem przewlekłym | Działanie antycholinergiczne doksylaminy może powodować dysfunkcje nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych,... |
Dołącz do grona specjalistów, którzy stale pogłębiają swoją wiedzę
Co dwa miesiące otrzymuj sprawdzone narzędzia i artykuły tworzone przez ekspertów – praktyków. Pogłębiaj wiedzę, wspieraj pacjenta i lekarza w osiągnięciu optymalnego efektu terapeutycznego.