Nadczynność i niedoczynność tarczycy u dzieci do lat sześciu

Program obowiązkowych badań przesiewowych prowadzonycten wykrywa pierwotną wrodzoną niedoczynność tarczycy, ale nie pozwala na rozpoznanie niedoczynności wtórnej (podwzgórzowo-przysadkowej). Częstość występowania zaburzeń funkcji tarczycy rośnie wraz z wiekiem dziecka i jest największa w okresie dojrzewania płciowego. Po 10. r.ż. zaznacza się też wyraźna przewaga płci żeńskiej. W tym czasie najczęstszą przyczyną dysfunkcji tarczycy jest autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Prezentowany artykuł omawia najważniejsze zagadnienia związane z rozpoznawaniem i leczeniem zaburzeń czynności tarczycy u noworodków, niemowląt i dzieci do lat sześciu. 

Nadczynność tarczycy

Definicja
Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) to zespół kliniczny spowodowany wzmożoną syntezą i uwalnianiem hormonów tarczycy, co prowadzi do wzrostu stężenia wolnej tyroksyny (fT4) i/lub wolnej trijodotyroniny (fT3).
Tyreotoksykoza to zespół objawów związanych z nadmiarem wolnej tyroksyny (fT4) i/lub wolnej trijodotyroniny (fT3), których źródłem może być gruczoł tarczowy (nadmierna synteza lub nadmierne uwalnianie w przebiegu destrukcji miąższu tarczycy) lub zatrucie egzogenną tyroksyną (np. przedawkowanie leku) [1, 2].

Częstość występowania
U dzieci w wieku poniżej czterech lat nadczynność tarczycy występuje 1:1 000 000. Częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem i osiąga szczyt w okresie pokwitania. Do 10. r.ż. jest podobna u obu płci, w okresie dojrzewania dziewczęta chorują 4–5 razy częściej niż chłopcy [3, 4, 5].

Przyczyny
Główną przyczyną nadczynności tarczycy u dzieci jest choroba Gravesa i Basedowa (stanowi około 60–80% zachorowań) [3, 5, 6]. Jest to choroba autoimmunizacyjna spowodowana obecnością przeciwciał stymulujących receptor dla TSH (anty-TSH-R), co powoduje nadmierną syntezę i wydzielanie hormonów tarczycy. Choroba Gravesa i Basedowa częściej występuje u dzieci z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi oraz u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku autoimmunizacyjnych chorób tarczycy [5]. Choroba Gravesa i Basedowa może współistnieć z cukrzycą typu 1,
chorobą Addisona, bielactwem, toczniem rumieniowatym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, miastenią, idiopatyczną małopłytkowością [7]. Zwiększoną częstość występowania opisano także u dzieci z zespołem Downa [8]. Ten sam mechanizm autoimmunizacji, który obserwujemy w chorobie Gravesa i Basedowa, jest przyczyną płodowo-noworodkowej autoimmunizacyjnej nadczynności tarczycy występującej u dzieci matek z aktywną chorobą Gravesa i Basedowa w ciąży lub matek po leczeniu radykalnym, u których utrzymują się przeciwciała anty-TSH-R mające zdolność do przechodzenia przez łożysko i stymulowania tarczycy płodu [5]. 

Przyczyny nadczynności tarczycy u dzieci [5]:

• Choroba Gravesa i Basedowa (najczęściej)
• Podostre zapalenie tarczycy 
• Przemijająca autoimmunizacyjna noworodkowa nadczynność tarczycy pochodzenia matczynego
• Faza nadczynna przewlekłego limfocytarnego zapalenia tarczycy (hashitoxicosis)
• Tyreotoxicosis factitia (celowe spożycie preparatów L-tyroksyny)
• Indukowana jodem nadczynność tarczycy (nadmiar jodu, środki kontrastowe stosowane w radiologii, amiodaron)
• Aktywująca mutacja genu receptora dla TSH lub białka Gsα (zespół McCune-Albrighta)
• Wole guzkowe nadczynne (najczęściej pojedynczy guzek nadczynny, rzadziej wole wieloguzkowe)
• Zróżnicowany rak tarczycy przebiegający z nadczynnością (brodawkowaty, pęcherzykowy)
• Oporność przysadkowa na hormony tarczycy
• Gruczolak przysadki produkujący TSH (TSH-oma)

Objawy 
W większości przypadków choroba Gravesa i Basedowa u dzieci przebiega z obecnością wola i tachykardią, często z towarzyszącą łagodną oftalmopatią. 

Rozpoznawanie
Nadczynność tarczycy rozpoznaje się na podstawie wywiadu, badania klinicznego oraz badań laboratoryjnych. Najczęściej stwierdza się podwyższone stężenia fT4 i/lub fT3 z towarzyszącą supresją stężenia TSH (z wyjątkiem rzadkich przypadków TSH-oma i przysadkowej oporności na hormony tarczycy, kiedy stężenie TSH jest nieadekwatnie wysokie w stosunku do podwyższonych stężeń fT4 i/lub fT3). Rozpoznanie choroby Gravesa i Basedowa opiera się na potwierdzeniu obecności przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH (anty-TSH-R) o charakterze stymulującym. Dodatkowo mogą występować także przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) i peroksydazie tarczycowej (anty-TPO).
W badaniu USG tarczyca jest zwykle powiększona, hipoechogeniczna, niejednorodna ze wzmożonym przepływem [2, 7].

Leczenie
W leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci stosuje się tyreostatyki, jod promieniotwórczy i leczenie operacyjne. Lekiem z wyboru jest tiamazol. Ze względu na duży odsetek nawrotów po leczeniu tyreostatykiem, leczenie to jest zwykle wstępem do leczenia radykalnego. Wspomagająco w celu opanowania objawów klinicznych nadczynności tarczycy stosuje się β-blokery (propranolol) [5, 6, 7, 9].

Nadczynność tarczycy u płodu i noworodka

Częstość występowania nadczynności tarczycy w ciąży wynosi 0,1–0,4% [10]. Najczęściej jest ona związana z chorobą Gravesa i Basedowa [5, 10]. Nadczynność tarczycy w ciąży jest niekorzystna zarówno dla matki, jak i dla płodu/noworodka. Kobiety ciężarne z nadczynnością tarczycy znajdują się w grupie ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności krążenia, nadciśnienia tętniczego, porodu przedwczesnego, stanu przedrzucawkowego oraz przełomu hipermetabolicznego w okresie okołoporodowym. Najważniejsze zagrożenia dla płodu/noworodka to rozwój płodowej/noworodkowej nadczynności tarczycy lub sporadycznie niedoczynności tarczycy pochodzenia ośrodkowego, niska urodzeniowa masa ciała, zwiększona częstość występowania wad wrodzonych (najczęściej układu kostnego: mikrokrania, kraniosynostoza, brachydaktylia), wole, niewydolność krążenia i obrzęki. Nadczynność tarczycy u matki wiąże się także ze zwiększonym ryzykiem wewnątrzłonowej śmierci płodu i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową [11].
U 1–2% noworodków matek z chorobą Gravesa i Basedowa dochodzi do rozwoju autoimmunizacyjnej nadczynności tarczycy związanej z działaniem matczynych przeciwciał pobudzających receptor dla TSH mających zdolność przechodzenia przez łożysko. Objawy nadczynności tarczycy mogą pojawić się już w okresie płodowym. W rozpoznaniu pomocne jest badanie ultrasonograficzne (wole, tachykardia powyżej 160/min, przyspieszone dojrzewanie kości, zwiększona ruchliwość płodu) [5, 7, 11].
Do objawów noworodkowej nadczynności tarczycy należą: wole, tachykardia, niska urodzeniowa masa ciała, słabe przyrosty masy ciała, niepokój, pobudzenie psychoruchowe, wytrzeszcz, nadkomorowe zaburzenia rytmu, przyspieszenie wieku kostnego, przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, żółtaczka, hepatosplenomegalia, trombocytopenia, hipoprotrobinemia [5, 7]. 
Autoimmunizacyjna nadczynność tarczycy u noworodka związana z obecnością matczynych przeciwciał pobudzających receptor dla TSH ma charakter przejściowy, trwa zwykle 2–4 miesięcy i ustępuje wraz z zanikaniem przeciwciał anty-TSH-R w krążeniu dziecka. 
W przypadkach wymagających leczenia stosuje się tiamazol i wspomagająco propranolol [4, 5].
Rzadkimi przyczynami noworodkowej nadczynności tarczycy mogą być aktywujące mutacje genów receptora dla TSH lub białka Gsα. Defekty te mogą występować sporadycznie lub być dziedziczone autosomalnie dominująco. W tych przypadkach nadczynność tarczycy ma charakter trwały i wymaga leczenia radykalnego. Przyczyny te należy zawsze brać pod uwagę, w przypadku niemowląt, u których nadczynność tarczycy utrzymuje się po 4. m.ż. [5, 7].
Konsekwencjami nadczynności tarczycy w okresie płodowym i/lub noworodkowym może być upośledzenie rozwoju intelektualnego związane z przedwczesnym zarastaniem szwów czaszkowych i małogłowiem [12].

Niedoczynność tarczycy

Definicja
Jest to zespół objawów związany z niedostateczną syntezą lub niedostatecznym działaniem hormonów tarczycy. 
Niedostateczna synteza hormonów tarczycy może wynikać z pierwotnej choroby tarczycy (pierwotna niedoczynność tarczycy) lub z zaburzeń w obrębie układu podwzgórzowo-przysadkowego (centralna/ośrodkowa niedoczynność tarczycy). Przyczyną niedostatecznego działania hormonów tarczycy może być ich nieprawidłowy transport do narządów docelowych lub defekt receptora dla hormonów tarczycy (zespół oporności na hormony tarczycy) [13].

Wrodzona niedoczynność tarczycy
W populacji noworodków rasy białej wrodzona niedoczynność tarczycy (WNT) występuje z częstością około 1:4000 urodzeń. WNT może mieć charakter trwały lub przejściowy [14]. 

Przyczyny wrodzonej niedoczynności tarczycy [7, 14, 15]:
Pierwotna WNT

• Dysgenezja tarczycy (wady rozwojowe tarczycy, np. ektopia, aplazja, hipoplazja)
• Dyshormonogeneza (zaburzenia syntezy hormonów tarczycy związane z defektami enzymatycznymi lub receptorowymi)

Podwzgórzowo-przysadkowa WNT

• Wady rozwojowe podwzgórza i/lub przysadki
• Uszkodzenia podwzgórza i/lub przysadki (np. poinfekcyjne, pokrwotoczne, związane z niedotlenieniem)
• Wielohormonalna niedoczynność przysadki uwarunkowana genetycznie

Przejściowa WNT

• Noworodki matek z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy z obecnością przeciwciał blokujących receptor dla TSH
• Polekowa związana ze stosowaniem u matki leków przeciwtarczycowych w ciąży
• Związana z nadmierną podażą jodu (amiodaron, jodowe środki kontrastowe, środki odkażające zawierające jod)
• Związana z niedoborem jodu w środowisku

Najczęstszą przyczyną WNT na obszarach bez niedoboru jodu, do których należy także Polska, jest niedoczynność pierwotna spowodowana dysgenezją tarczycy. Stanowi ona około 90% przypadków WNT. W skali całego świata najczęstszą przyczyną WNT jest nadal niedobór jodu. Dyshormonogeneza może być związana z defektami enzymatycznymi, które mogą dotyczyć każdego z etapów syntezy hormonów tarczycy lub rzadziej z opornością tkanek obwodowych na hormony tarczycy (defekt lub brak receptora T3). Niedoczynność podwzgórzowo-przysadkowa występuje u około 5% dzieci z WNT i ma zwykle charakter łagodny. Przejściowa pierwotna WNT występuje znacznie rzadziej (1:11 000–1:40 000) i jest najczęściej związana z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy u matki i przenikaniem przez łożysko przeciwciał blokujących receptor dla TSH [7, 14, 16]. Nieleczona lub rozpoznana z opóźnieniem WNT prowadzi do nieodwracalnego upośledzenia rozwoju umysłowego dziecka. Wielkość upośledzenia zależy od stopnia niedoboru hormonów tarczycy w okresie życia płodowego oraz od czasu trwania niedoczynności tarczycy po urodzeniu. Ważne jest wczesne postawienie rozpoznania i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia (optymalnie najpóźniej do 14. doby życia). Ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych WNT u noworodków i niemowląt ogromne znaczenie miało wprowadzenie badań przesiewowych obejmujących wszystkie noworodki. Objawy niedoczynności tarczycy pojawiają się zwykle stopniowo w ciągu pierwszych tygodni życia (ryc. 1). Najwcześniejszym objawem WNT jest przedłużająca się żółtaczka fizjologiczna [7, 14, 16].
Objawami świadczącymi o niedostatecznym stężeniu hormonów tarczycy już w okresie płodowym są zmiany w obrębie układu kostnego pod postacią braku jąder kostnienia w nasadzie dalszej kości udowej i nasadzie bliższej kości piszczelowej oraz niezarośnięte ciemię tylne [4]. 
W Polsce od 1995 roku wszystkie noworodki są objęte badaniami przesiewowymi w kierunku WNT. Badania te są prowadzone na podstawie oznaczania stężenia TSH we krwi pobranej na bibułę po 48 godzinach życia. Zgodnie z algorytmem obowiązującym w Polsce za wynik prawidłowy przyjmuje się stężenie TSH < 12 mIU/l. Wartości TSH ≥ 12 mIU/l uznaje się za podwyższone – jeśli stężenie TSH wynosi < 2 8 mIU/l wymagane jest ponowne pobranie krwi na bibułę, przy wartościach TSH ≥ 28 mIU/l dziecko jest wzywane do najbliższej poradni lub kliniki endokrynologii w celu weryfikacji rozpoznania i jak najszybszego rozpoczęcia leczenia. W przypadku nieprawidłowego wyniku TSH (≥ 12 mIU/l) w oznaczeniach wykonywanych z drugiej bibuły dziecko także jest wzywane do poradni lub kliniki endokrynologii [17]. Istotne jest, że badanie przesiewowe nie pozwala na zidentyfikowanie noworodków z podwzgórzowo-przysadkową niedoczynnością tarczycy. Lekiem z wyboru u dzieci z WNT jest L-tyroksyna podawana doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte najszybciej jak to możliwe, optymalnie nie później niż w 14. dobie życia. W przypadku WNT nie obowiązuje zasada stopniowego zwiększania dawki L-tyroksyny, podaje się od razu maksymalną zalecaną dawkę, wynoszącą w przypadku pierwotnej WNT 10–15 µg/kg/dobę. Leczenie monitoruje się, oznaczając stężenie fT4 i TSH – stężenie fT4 powinno być na górnej granicy normy, a TSH na dolnej granicy normy dla wieku. Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami rozpoznanie WNT weryfikuje się, odstawiając preparat L-tyroksyny dopiero po ukończeniu przez dziecko trzech lat [14, 15, 16].
 

Nabyta niedoczynność tarczycy

Przyczyny 
Nabyta niedoczynność tarczycy ma najczęściej charakter pierwotny i jest związana z przewlekłym autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, przebiegającym pod postacią wola (choroba Hashimoto) lub zanikowego zapalenia tarczycy [7, 13, 18]. Autoimmunizacyjna choroba tarczycy może być elementem autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego (APS). Zwiększone ryzyko wystąpienia autoimmunizacyjnej choroby tarczycy, przebiegającej z niedoczynnością lub rzadziej nadczynnością tarczycy, występuje u dzieci z zespołem Downa, Turnera, Klinefeltera, cukrzycą typu 1 i celiakią [7, 18, 19].

Częstość występowania 
Częstość zachorowań rośnie wraz z wiekiem. U dzieci poniżej 4. r.ż. nabyta niedoczynność tarczycy występuje sporadycznie, u dzieci w wieku szkolnym wynosi 1,2%. Szczyt zachorowań przypada na okres dojrzewania płciowego, z wyraźną przewagą dziewcząt [13, 18]. 

Objawy
Jednym z najczęstszych i najbardziej charakterystycznych objawów niedoczynności tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania. Objaw ten może wyprzedzać pojawienie się innych dolegliwości i zawsze powinien skłaniać lekarza do oceny funkcji tarczycy [18]. 

Objawy nabytej niedoczynności tarczycy [13, 18]:

• Zwolnienie tempa wzrastania
• Wole
• Przedwczesne/opóźnione dojrzewanie płciowe
• Senność 
• Spowolnienie umysłowe
• Bradykardia
• Zaparcie
• Nietolerancja zimna
• Obniżona temperatura ciała 
• Retencja płynów i przyrost masy ciała
• Sucha skóra
• Opóźnione odruchy ścięgniste głębokie 

Nabyta niedoczynność tarczycy może mieć przebieg subkliniczny (skąpoobjawowy) lub jawny. Subkliniczna niedoczynność tarczycy przebiega ze słabo wyrażonymi, dyskretnymi objawami klinicznymi i prawidłowym stężeniem hormonów tarczycy z nieznacznie podwyższonym stężeniem TSH (do 10 mIU/l). 

Rozpoznawanie 
Niezbędne jest oznaczenie stężenia TSH i fT4. W niedoczynności subklinicznej podwyższonemu stężeniu TSH towarzyszy prawidłowe stężenie hormonów tarczycy, natomiast w niedoczynności jawnej – obniżone. W przypadku niedoczynności tarczycy pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego stężenie TSH jest zwykle prawidłowe lub obniżone, czemu towarzyszy obniżone stężenie hormonów tarczycy. Potwierdzeniem przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy jest stwierdzenie podwyższonego miana przeciwciał przeciwtarczycowych (anty-Tg, anty-TPO lub anty-TSH-R) lub cech limfocytarnego zaplenia tarczycy w badaniu cytologicznym. 
W badaniu ultrasonograficznym stwierdza się hipoechogeniczną, niejednorodną tarczycę. Charakterystyczne jest opóźnienie wieku kostnego [13, 18].

Leczenie
Lekiem z wyboru jest L-tyroksyna. Zapotrzebowanie na L-tyroksynę zmienia się wraz z wiekiem dziecka i jest większe u dzieci młodszych. Celem leczenia jest zapewnienie prawidłowego wzrastania i rozwoju dziecka. Należy unikać stosowania zbyt wysokich dawek L-tyroksyny – u niemowląt może to prowadzić do przedwczesnego zarastania szwów czaszkowych i małogłowia, a u dzieci starszych do zaburzeń zachowania i pogorszenia osiągnięć szkolnych. W przypadku subklinicznej niedoczynności tarczycy decyzja o leczeniu powinna być podjęta indywidualnie [18].

Podsumowanie

W prezentowanej pracy omówiono wszystkie najistotniejsze zagadnienia związane z nadczynnością i niedoczynnością tarczycy u dzieci do sześciu lat, z uwzględnieniem problemów okresu noworodkowego. Przedstawiono zasady rozpoznawania oraz postępowania. Ze względu na kluczową rolę hormonów tarczycy w procesie prawidłowego wzrastania i rozwoju dziecka ogromne znaczenie ma wczesne rozpoznawanie i właściwe leczenie zaburzeń funkcji tarczycy. 

Analiza przypadków klinicznych

Przypadek 1.
Dziewczynka w wieku pięciu lat i ośmiu miesięcy będąca pod opieką Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM od około trzech lat z powodu nadczynności tarczycy. 
W wywiadzie w wieku około 2,5 lat przez kilkanaście tygodni luźne stolce, do kilku wypróżnień na dobę, słabe przyrosty masy ciała oraz niedokrwistość (Hb 10,8 g/dl, E 4,3 x 106/ul, MCV 75,1 fl). W rodzinie predyspozycja genetyczna w kierunku choroby trzewnej oraz autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy: ciotka dziewczynki leczona z powodu celiakii, u matki dodatnie miano przeciwciał przeciw transglutaminazie, bez rozpoznanej celiakii oraz choroba Hashimoto. Prowadząc diagnostykę różnicową dolegliwości występujących, u dziewczynki wykluczono chorobę trzewną, zakażenie pasożytnicze, w tym lambliazę oraz nietolerancję pokarmową. Po wykluczeniu przyczyn gastrologicznych wykonano oznaczenia hormonów tarczycy. Uzyskane wyniki wskazywały na nadczynność tarczycy: TSH 0,00 uIU/ml, podwyższone fT3 13,64 pg/ml i fT4 2,63 ng/dl.
Stwierdzono także podwyższone stężenia przeciwciał anty-TPO 960,3 IU/ml (norma < 5,6) i anty-Tg 141,8 IU/ml (norma < 4,1). Dziewczynkę skierowano wówczas do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM w celu dalszego leczenia. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym dobrym, bardzo aktywna, ruchliwa, w badaniu przedmiotowym stwierdzono gładką, wilgotną, aksamitną skórę, tachykardię do 160/min, bez wyraźnego zwolnienia czynności serca w nocy, nadal ut...