Stłuszczeniowa choroba wątroby (ang. steatotic liver disease, SLD) rozpoznawana jest, gdy w badaniu histologicznym cechy stłuszczenia wykazuje ponad 5% hepatocytów lub gdy w badaniu obrazowym [protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego (1H-MRS) lub rezonans magnetyczny z kontrastem fazowym] zawartość tłuszczu w wątrobie szacowana jest powyżej 5,6% [1].
Używany przez wiele lat termin „niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby” (ang. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) coraz częściej zastępowany jest przez określenie „metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby” (ang. metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) [2], choć w ostatnim czasie ten akronim uległ modyfikacji i dziś proponuje się używanie pojęcia „stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z zaburzeniami metabolicznymi” (ang. metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) [3].
Tę jednostkę chorobową można rozpoznać u każdego pacjenta ze stłuszczeniem wątroby, który jest otyły lub ma cukrzycę typu 2, lub spełnia dwa z siedmiu czynników ryzyka metabolicznego, do których zalicza się: otyłość centralną, nadciśnienie, stan przedcukrzycowy, hipertriglicerydemię, niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hs-CRP) lub insulinooporność (ocenianą za pomocą wskaźnika HOMA-IR) [2].
Przyjęcie takiej nomenklatury jest w pełni uzasadnione rosnącą liczbą przypadków stłuszczeniowego zapalenia wątroby występującego u osób z otyłością i/lub cukrzycą typu 2. Otyłość, definiowana na podstawie wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI), jest ważnym czynnikiem ryzyka stłuszczeniowej choroby wątroby, a badania prospektywne wykazały wyraźny związek między wzrostem masy ciała w szczególności w dzieciństwie) z niekorzystnymi wynikami funkcji wątroby w okresie dojrzewania [4]. Ryzyko związane z otyłością jest przypisywane głównie rozwojowi
insulinooporności i dysfunkcji tkanki tłuszczowej u tych osób. Z drugiej strony należy podkreślić, że kryteria rozpoznania metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby pomijają osoby, u których choroba stłuszczeniowa rozwija się mimo prawidłowej masy ciała (70% pacjentów z NAFLD i z jednocześnie prawidłowym BMI może zostać pominiętych w takim rozpoznaniu) [5, 6]. Niestety, diagnozowanie otyłości na podstawie BMI nie jest doskonałe, stąd postuluje się wprowadzenie nowego rodzaju wskaźnika.
Choroba stłuszczeniowa wątroby zwiększa u dorosłych ryzyko marskości i raka wątroby oraz przyczynia się do rozwoju cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i przewlekłej choroby nerek. Dlatego też coraz częściej uważa się ją za chorobę wielonarządową. U dzieci i młodzieży choroba ta również niesie ze sobą konsekwencje pozawątrobowe, chociaż odległe konsekwencje pediatrycznej postaci choroby stłuszczeniowej wątroby nie są jeszcze znane [7, 8].
Częstość występowania NAFLD jest wysoka i globalnie w populacji osób dorosłych wynosi ok. 30%. Najwyższy wskaźnik występowania NAFLD odnotowano w Ameryce Łacińskiej 44,37%, następnie na Bliskim Wschodzie i w Afryce Północnej – 36,53%, w Azji Południowej – 33,83%, w Ameryce Północnej – 31,2% i w Europie Zachodniej – 25,1% [9]. Bardzo martwi fakt, że wraz z rosnącą liczbą otyłych dzieci i młodzieży, rośnie również liczba pacjentów pediatrycznych z NAFLD [4]. Anderson i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę w celu oszacowania częstości występowania NAFLD u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 1 i ≤ 19 lat [10]. Korzystając z danych z dziewięciu badań populacji ogólnej, autorzy wyliczyli, że częstość występowania NAFLD wynosi 2,3% (95% CI 1,5% do 3,6%) u dzieci z prawidłową masą ciała, 12,5% (95% CI 9,2% do 16,7%) u dzieci z nadwagą i 36,1% (95% CI 24,6% do 49,4%) u dzieci otyłych.
Wśród czynników ryzyka wystąpienia choroby stłuszczeniowej wątroby wymienia się:
- starszy wiek,
- BMI > 28 kg/m2 lub otyłość brzuszną,
- cukrzycę typu 2 lub insulinooporność,
- dyslipidemię,
- nadciśnienie tętnicze,
- zespół metaboliczny,
- spożywanie alkoholu wysokoprocentowego,
- uwarunkowania genetyczne — nosiciele wariantu I148M genu PNPLA3 (ang. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) i wariantu E167K genu TM6SF2 (ang. Transmembrane 6 Superfamily Member 2),
- błędy dietetyczne – stosowanie wysokokalorycznej diety zawierającej nadmierne ilości tłuszczów nasyconych, wysokoprzetworzonych węglowodanów oraz napojów słodzonych fruktozą,
- małą aktywność fizyczną,
- inne (niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, hipogonadyzm, obturacyjny bezdech senny, stan po usunięciu trzustki z powodu nowotworu, łuszczyca) [11, 12].
Mimo, że wśród głównych czynników ryzyka nie wymienia się dysbiozy (termin może i czasami kwestionowany, ale wciąż używany), czyli zaburzenia ilościowego i jakościowego składu mikrobioty jelitowej, to jednak coraz częściej podkreśla się jej rolę w patogenezie chorób układu pokarmowego, w tym i wątroby [13, 14].
Fizjologicznie, ludzka mikrobiota jelitowa składa się z ok. 1014 komórek różnych drobnoustrojów – bakterii, wirusów, grzybów, archeonów i protistów. Wśród nich dominują dwa typy Gram-ujemnych bakterii beztlenowych, tj.: Bacteroidetes i Firmicutes, stanowiące nawet 90% wszystkich mikroorganizmów [15]. Nieprawidłowa dieta (bogata w produkty wysokoprzetworzone), przyjmowane leki (np. antybiotyki, inhibitory pompy protonowej), używki (alkohol, papierosy), choroby przewlekłe, toksyny środowiskowe, stres fizyczny i emocjonalny oraz hospitalizacje mogą skutecznie zaburzyć skład prawidłowej mikrobioty. W konsekwencji czego może zmniejszyć się liczba bakterii odpowiedzialna za syntezę maślanu oraz wzrosnąć liczba bakterii działających prozapalnie, bakterii degradujących śluz, może również zintensyfikować się translokacja bakteryjna i zaburzyć bariera jelitowa [16].
Szacuje się, że dysbioza towarzyszy ponad 50% chorych z zespołem jelita nadwrażliwego i 30–40% pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna.Szacuje się również, że występuje ona w 30–40% przypadków przewlekłego zapalenia trzustki [17]. Wydaje się również, że czynność wątroby jest po części determinowana przez mikrobiotę jelitową. Wątroba zaopatrywana jest w krew bogatą w produkty trawienne i składniki mikrobiologiczne, stąd bezpośrednio narażona jest na kontakt z produktami metabolizmu i rozkładu mikrobioty (tzw. metabolomu, szczególnie przy uszkodzonej barierze jelitowej). Produkty te mogą np. wywołać reakcję zapalną, nasilić stres oksydacyjny, wpłynąć na hemodynamikę układu wrotnego lub zintensyfikować akumulację lipidów. Nie dziwi więc, że zaburzenia składu mikrobioty jelitowej obserwowane są w wielu różnych, przewlekłych chorobach wątroby i tak np.:
- W chorobie stłuszczeniowej odnotowuje się wzrost bakterii Proteobacteria, Enterobacteriaceae i Escherichia coli oraz jednocześnie obniżenie liczby bakterii typu Ruminococcus i Lactobacillus [18]. W miarę jak stłuszczenie przechodzi w marskość wątroby, liczba bakterii Gram-ujemnych wzrasta, szczególnie typu Proteobacteria.
- W marskości wątroby zauważono obniżenie liczby bakterii typu Bacteroidetes, Firmicutes, Lachnospiraceae, Ruminococcus, Clostridiales, Bifidobacterium oraz wzrost bakterii typu/rodziny Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Enterococcaceae i Staphylococcaceae [19].
- W pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych potwierdzono wzrost bakterii Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Escherichia i Veillonella [19].
- W raku wątrobowokomórkowym opisuje się wzrost gatunku Escherichia coli [20].
Odnotowywana w NAFLD zwiększona liczba bakterii Gram-ujemnych odpowiedzialna jest za powstanie endotoksemii i zwiększone uwalnianie lipopolisacharydu (LPS), czynnika kluczowego w powstaniu stanu zapalnego wątroby i przewlekłego jej uszkodzenia. LPS aktywuje receptor Toll-podobny TLR4 w komórkach śródbłonka i receptor TLR9 w komórkach dendrytycznych, co powoduje uwolnienie dużej ilości cytokin prozapalnych (takich jak TNF-α, IL-1β i IL-6) i chemokin (CCL2, CXCL2, CXCL10 i CXCL16), które pośredniczą w zapaleniu i uszkodzeniu wątroby [21]. Mikrobiota jelitowa może również wpływać na metabolizm kwasów żółciowych. Zintensyfikowanie powstawania drugorzędowych kwasów żółciowych może prowadzić do powstawania reaktywnych form tlenu, powodować uszkodzenie DNA i przyczynić się do rozwoju raka wątrobowokomórkowego [22]. Zaburzenia składu mikrobioty jelitowej wpływają także na ilość produkowanych naturalnie przez bakterie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Wytwarzany w nadmiarze w wyniku fermentacji węglowodanów kwas propionowy jest katabolizowany głównie w wątrobie, gdzie uczestniczy w transformacji pirogronianu do glukozy. Co więcej, pirogronian jest prekursorem adipogenezy i glukoneogenezy, które odgrywają ważną rolę w patogenezie NAFLD [23]. Wydaje się więc, że utrzymanie homeo-
stazy jelitowej mikrobioty jest niezbędne w zapewnieniu fizjologicznego dobrostanu wątrobowego.
Warto podkreślić, że wciąż brakuje efektywnych i skutecznych metod leczenia NAFLD. Oczywiście promuje się zmianę stylu życia, obejmującą normalizację masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej, która u osób z nadmierną masą ciała ma wspomóc działanie diety ubogoenergetycznej, ale w prak...